赛锐特吸入制剂药物测试仪技术规定

赛锐特吸入制剂药物测试仪技术规定   赛锐特吸入制剂药物测试仪技术规定

0111 吸入制剂

　　吸入制剂系指原料药物溶解或分散于适宜介质中，以气溶胶或蒸气形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。根据制剂类型，处方中可能含有抛射剂、共溶剂、稀释剂、抑菌剂、助溶剂和稳定剂等，所用辅料应不影响呼吸道黏膜或纤毛的功能。吸入制剂包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂、吸入液体制剂和可转变成蒸气的制剂。

　　吸入制剂在生产和贮藏中应符合以下规定。

　　一、吸入制剂的配方中若含有抑菌剂，除另有规定外，在制剂确定处方时，该处方的抑菌效力应符合抑菌效力检查法（通则1121）的规定。吸入喷雾剂和吸入液体制剂应为无菌制剂。

　　二、配制粉雾剂时，为改善粉末的流动性，可加入适宜的载体和润滑剂。吸入粉雾剂中所有附加剂均应为生理可接受物质，且对呼吸道黏膜和纤毛无刺激性、无毒性。

　　三、吸入制剂中所用给药装置使用的各接触药物的组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定的材料制备。直接接触药品的包装材料与原料药物应具有良好的相容性。

　　四、可被吸入的气溶胶粒子应达一定比例，以保证有足够的剂量可沉积在肺部。吸入制剂中微细粒子剂量应采用相应方法进行表征。

　　五、吸入制剂中原料药物粒度大小通常应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm以下。

　　六、吸入制剂应进行递送剂量均一性检查。多剂量吸入制剂应评价罐（瓶）内和罐（瓶）间的递送剂量均一性。

　　七、吸入气雾剂生产中应进行泄漏检查。

　　八、吸入气雾剂说明书应标明：（1）总揿次；（2）每揿主药含量及递送剂量；（3）临床最小推荐剂量的揿次。

　　九、吸入喷雾剂说明书应标明：（1）总喷次；（2）递送剂量；（3）临床最小推荐剂量的喷次；（4）如有抑菌剂，应标明名称。

　　十、贮库型吸入粉雾剂说明书应标明：（1）总吸次；（2）递送剂量；（3）临床最小推荐剂量的吸次。胶囊型和泡囊型吸入粉雾剂说明书应标明：（1）每粒胶囊或泡囊中药物含量及递送剂量；（2）临床最小推荐剂量的吸次；（3）胶囊应置于吸入装置中吸入，而非吞服。

　　十一、吸入气雾剂、吸入喷雾剂和吸入粉雾剂标签上的规格为每揿主药含量和/或递送剂量。

　　1. 吸入气雾剂

　　吸入气雾剂系指原料药物或原料药物和附加剂与适宜抛射剂共同装封于具有定量阀门系统和一定压力的耐压容器中，形成溶液、混悬液或乳液，使用时借助抛射剂的压力，将内容物呈雾状物喷出而用于肺部吸入的制剂。可添加共溶剂、增溶剂和稳定剂。

　　除另有规定外，吸入气雾剂应进行以下相应检查。

　　【递送剂量均一性】从装置外释放出来的剂量即为递送剂量；多次测定的递送剂量与平均值的差异程度即为递送剂量均一性。除另有规定外，吸入气雾剂照下述方法测定，应符合规定。

　　测定装置    包括带有不锈钢筛网用以放置滤纸的基座和配有两个密封端盖的样品收集管以及吸嘴适配器，以确保样品收集管与吸嘴间的密封性（图1）。

　　采用合适的吸嘴适配器确保气雾剂吸嘴端口与样品收集管口或2.5mm的缩肩平齐。在基座内放入直径为25mm的圆形滤纸，固定于样品收集管的一端。基座端口连接真空泵、流量计。连接测定装置和待测气雾剂，调节真空泵使其能够以28.3L/min（±5%）流速从整套装置（包括滤纸和待测气雾剂）抽气。空气应持续性从装置抽岀，避免活性物质损失进入空气。组装后装置各部件之间的连接应具有气密性，从样品收集管中抽出的所有空气仅经过待测吸入气雾剂。

　　罐内递送剂量均一性测定法    取供试品1罐，振摇5秒，按产品说明书规定，弃去若干揿次，将吸入装置插入吸嘴适配器内，揿射1次，抽气5秒，取下吸入装置。重复上述过程收集产品说明书中的临床最小推荐剂量。用适当溶剂清洗滤纸和收集管内部，合并清洗液并稀释至一定体积。

　　分别测定标示总揿次前（初始3个剂量）、中（n/2揿起4个剂量，n为标示总揿次）、后（最后3个剂量），共10个递送剂量。

　　采用各品种项下规定的分析方法，测定各溶液中的药物含量。

　　对于含多个活性成分的吸入剂，各活性成分均应进行递送剂量均一性测定。

　　结果判定除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定。

　　（1）10个测定结果中，若至少9个测定值在平均值的75%～125%之间，且全部在平均值的65%～135%之间。

　　（2）10个测定结果中，若2～3个测定值超出75%～125%，另取2罐供试品测定。若30个测定结果中，超出75%～125%的测定值不多于3个，且全部在平均值的65%～135%之间。

　　除另有规定外，平均值应在递送剂量标示量的80%～120%。

　　罐间递送剂量均一性测定法    取供试品1罐，采用上述测定装置收集产品说明书中的临床最小推荐剂量，重复测定10罐供试品。其中3罐测定说明书规定的首揿，4罐测定中间（n/2）揿次，3罐测定末揿。

　　结果判定  除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定。

　　（1）10个测定结果中，若至少9个测定值在平均值的75%～125%之间，且全部在平均值的65%～135%之间。

　　（2）10个测定结果中，若2～3个测定值超出75%～125%，但全部在平均值的65%～135%之间，另取20罐供试品测定。若30个剂量中，超出75%～125%的测定值不多于3个，且全部在平均值的65%～135%之间。

　　除另有规定外，平均值应在递送剂量标示量的80%～120%。

　　递送剂量    除另有规定外，递送剂量为罐内和罐间平均递送剂量的均值。

　　【每罐总揿次】照下述方法检查，应符合规定。

　　检查法    取供试品1罐，揿压阀门，释放内容物到废弃池中，每次揿压间隔不少于5秒。每罐总揿次应不少于标示总揿次（此检查可与递送剂量均一性测定结合）。

　　【每揿主药含量】吸入气雾剂照下述方法检查，每揿主药含量应符合规定。

　　检查法    取供试品1罐，充分振摇，除去帽盖，按产品说明书规定，弃去若干揿次，用溶剂洗净套口，充分干燥后，倒置于已加入一定量吸收液的适宜烧杯中，将套口浸入吸收液液面下（至少25mm），揿射10次或20次（注意每次揿射间隔5秒并缓缓振摇），取出供试品，用吸收液洗净套口内外，合并吸收液，转移至适宜量瓶中并稀释至刻度后，按各品种含量测定项下的方法测定，所得结果除以取样揿射次数，即为平均每揿主药含量。每揿主药含量应为每揿主药含量标示量的80%～120%。

　　凡规定测定递送剂量均一性的气雾剂，一般不再进行每揿主药含量的测定。

　　【微细粒子剂量】除另有规定外，照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法（通则0951）检查，照各品种项下规定的装置与方法，依法测定，计算微细粒子剂量，应符合各品种项下规定。除另有规定外，微细药物粒子百分比应不少于标示剂量的15%。

　　呼吸驱动的吸入气雾剂的上述操作可按各品种使用说明书进行相应调整。

　　【微生物限度】除另有规定外，照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法（通则1105）和控制菌检查法（通则1106）及非无菌药品微生物限度标准（通则1107）检查，应符合规定。

　　2. 吸入粉雾剂

　　吸入粉雾剂系指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂。

　　除另有规定，吸入粉雾剂应进行以下检查。

　　【递送剂量均一性】除另有规定外，吸入粉雾剂照下述方法测定，应符合规定。

　　测定装置    与吸入气雾剂递送剂量均一性测定装置类似，但样品收集管和滤纸的尺寸需与测定流速相匹配，装置及参数如图2及附表1。

　　装置入口端安装合适的吸嘴适配器，确保吸入剂吸嘴端口与样品收集管管口平齐。在基座内放入圆形滤纸，固定于样品收集管的一端。基座端口与真空泵相连。取吸入装置，插入适配器。开启真空泵，打开双向磁通阀，调节流量控制阀使吸入装置前后的压力差（P₁）为4.0kPa。取下吸入装置，在装置入口连接流量计，测定离开流量计的体积流量Q_out。对于测定进入体积流量Q_in的流量计，可按下式换算：

　　若流速大于100L/min，调节流量至100L/min，若流速小于100L/min，保持流速不变，流速记为Q_out。计算抽气时间T=（4×60）/Q_out，单位为秒。记录P₂及P₃值，P₃/P₂应不大于0.5。

　　根据产品说明书准备供试品，将供试品插入吸嘴适配器内，开启真空泵，抽吸T秒。关闭真空泵，取下吸入装置。重复上述过程收集产品说明书中的临床最小推荐剂量。以空白溶剂清洗滤纸和收集管内部，合并清洗液并稀释至一定体积。

　　胶囊或泡囊型粉雾剂重复上述过程测定10个剂量。贮库型粉雾剂分别测定标示总吸次前（初始3个剂量）、中（n/2吸起4个剂量，n为标示总吸次）、后（最后3个剂量），共10个递送剂量。

　　采用各品种项下规定的分析方法，测定各溶液中的药物含量。

　　对于含多个活性成分的吸入剂，各活性成分均应进行递送剂量均一性测定。

　　结果判定    除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定。

　　（1）10个测定结果中，若至少9个测定值在平均值的75%～125%之间，且全部在平均值的65%～135%之间。

　　（2）10个测定结果中，若2～3个测定值超出75%～125%，但全部在平均值的65%～135%之间，另取20罐供试品测定。若30个剂量中，超出75%～125%的测定值不多于3个，且全部在平均值的65%～135%之间。

　　在经过论证和批准的情况下，65%～135%的范围可以扩大，但一般不得大于平均值的150%或小于平均值的50%。

　　除另有规定外，平均值应在递送剂量标示量的80%～120%。

　　贮库型吸入粉雾剂瓶间递送剂量均一性测定同“吸入气雾剂"项下方法。

　　【微细粒子剂量】除另有规定外，照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法（通则0951）检查，照各品种项下规定的装置与方法，依法测定，计算微细粒子剂量，应符合规定。除另有规定外，微细药物粒子百分比应不少于标示剂量的10%。

　　【多剂量吸入粉雾剂总吸次】在设定的气流下，将吸入剂揿空，记录吸次，不得低于标示的总吸次（该检查可与递送剂量均一性测定结合）。

　　【微生物限度】除另有规定外，照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法（通则1105）和控制菌检查法（通则1106）及非无菌药品微生物限度标准（通则1107）检查，应符合规定。

　　3. 吸入喷雾剂

　　吸入喷雾剂系指通过预定量或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液。使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释岀，可使一定量的雾化液体以气溶胶的形式在一次呼吸状态下被吸入。

　　除另有规定外，吸入喷雾剂应进行以下相应检查。

　　【递送剂量均一性】除另有规定外，吸入喷雾剂照吸入气雾剂项下方法测定，应符合吸入气雾剂项下规定。

　　【每瓶总喷次】照下述方法检查，应符合规定。

　　检查法    取供试品1瓶，按压喷雾泵，释放内容物到废弃池中，每次按压间隔不少于5秒。每瓶总喷次应不少于标示总喷次（此检查可与递送剂量均一性测定结合）。

　　【微细粒子剂量】除另有规定外，照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法（通则0951）检查，照各品种项下规定的装置与方法，依法测定，计算微细粒子剂量，应符合各品种项下规定。除另有规定外，微细药物粒子百分比应不少于标示剂量的15%。

　　【无菌】除另有规定外，吸入喷雾剂照无菌检查法（通则1101）检查，应符合规定。

　　4. 吸入液体制剂

　　吸入液体制剂系指供雾化器用的液体制剂，即通过雾化器产生连续供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液，吸入液体制剂包括吸入溶液、吸入混悬液、吸入用溶液（需稀释后使用的浓溶液）和吸入用粉末（需溶解后使用的无菌药物粉末）。

　　吸入用溶液使用前采用说明书规定溶剂稀释至一定体积。吸入用粉末使用前采用说明书规定量的无菌稀释液溶解释稀成供吸入用溶液。吸入液体制剂使用前其pH值应在3～10范围内；混悬液和乳液振摇后应具备良好的分散性，可保证递送剂量的准确性；除非制剂本身具有足够的抗菌活性，多剂量水性雾化溶液中可加入适宜浓度的抑菌剂，除另有规定外，在制剂确定处方时，该处方的抑菌效力应符合抑菌效力检查法（通则1121）的规定。

　　除另有规定外，吸入液体制剂应进行以下检查。

　　【递送速率和递送总量】吸入液体制剂照下述方法测定，应符合规定。

　　测定装置    由呼吸模拟器和过滤系统组成（图3）。呼吸模拟器需能够模拟不同呼吸特性（附表2），过滤系统为经验证的低阻滤纸，能够定量收集气溶胶，并通过适宜溶剂回收活性物质。滤纸罩死体积应不超过呼吸模拟器潮气量的10%。

　　测定法    连接呼吸模拟器（B）和滤纸（置于滤纸装置中）（A）。按药品说明书，取一定体积的药品置于雾化器（C）中。将雾化器吸嘴与滤纸装置连接，必要时使用吸嘴适配器保证气密性。为保证雾化器的放置方向与实际使用方向一致，可适当倾斜呼吸模拟器和滤纸装置。将呼吸模拟器设定为所需呼吸模式。

　　开启呼吸模拟器，将雾化器的工作时间设定为（60±1）秒，在呼吸循环的起始时启动雾化器。雾化器的工作时间应能保证定量分析所需的活性物质的量。若60秒内滤纸上沉积的活性物质不能满足定量分析要求，可延长雾化器的工作时间；若滤纸饱和，则可缩短雾化器的工作时间。雾化结束后，关闭雾化器。

　　在过滤装置中放置一张新的滤纸，继续雾化，直至雾化完毕。为防止滤纸饱和，必要时可中断雾化更换滤纸。

　　结果判定    采用各品种项下规定的分析方法，测定各时间段内滤纸和滤纸装置中收集的活性物质量。第一张滤纸收集的活性物质的量与收集时间相比，即为递送速率，所有滤纸和滤纸装置收集的活性物质量的总和，即为递送总量。

　　【微细粒子剂量】除另有规定外，照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法（通则0951）检查，照各品种项下规定的装置与方法，依法测定，计算微细粒子剂量，应符合规定。

　　【无菌】除另有规定外，吸入液体制剂照无菌检查法（通则1101）检查，应符合规定。

　　5. 可转变成蒸气的制剂

　　可转变成蒸气的制剂系指可转变成蒸气的溶液、混悬液或固体制剂。通常将其加入到热水中，产生供吸入用的蒸气。

　　【微生物限度】除另有规定外，照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法（通则1105）和控制菌检查法（通则1106）及非无菌药品微生物限度标准（通则1107）检查，应符合规定。